浅谈在新版GMP下口服固体制剂的工艺设计

减小字体 增大字体 作者:佚名  来源:本站整理  发布时间:2013-03-31 18:59:32

1 口服固体制剂生产的法规背景和技术背景

1.1 法规背景

《药品生产质量管理规范认证管理办法》(GMP)于2011年3月颁布实施,对口服固体制剂的生产提出了新的要求,主要表现在厂房设备管理、生产管理、供应商管理、文件管理、变更控制、偏差控制持续稳定性考察、产品质量回顾分析等方面。新版GMP学习借鉴了世界卫生组织、欧洲联盟、美国食品和药物管理局等关于药品生产的新理念,引入了先进的质量管理方法,使制药企业能够及时发现质量风险或产品质量缺陷,不断提高药品质量。

1.2 技术背景

在固体制剂的制备过程中,首先根据生产工艺要求将药物生产中用到的原辅料进行预处理,以适用于后期加工成各种剂型的需要。固体制剂的工艺生产流程见图1。

2 口服固体制剂在新版GMP下的工艺设计

在固体制剂的生产过程中,粉碎、制粒、总混、压片、充填单元操作和物料转运的过程中极易产生粉尘,造成污染和交差污染,影响药品质量。这就对工艺设备和生产方式提出了新的挑战。为了尽可能最大限度地降低粉尘,可以采取新型工艺设备和封闭物料转运方式。

2.1 制粒生产联动线

固体制剂联动生产线由湿法混合制粒机、沸腾干燥机、固定提升整粒转料机、自动提升混合机、料斗提升加料机、移动提升机、包衣机等设备组成,见图2。

湿法混合制料机设有真空上料功能。可分为间歇式和连续式真空上料,由真空源通过缸盖顶上的过滤器将料缸抽空后产生负压实现真空上料,也可采用其他方式上料,上料结束时真实阀关闭,排空阀打开并开启设备,物料在切线式搅拌桨的作用下,除了旋转、切向、翻腾等运动外,从料缸中心推向料缸边缘,到达缸壁后应受力方向改变使物料沿缸壁上升,形成充分流化,上升的物料到达锥体部位时,受力方向沿锥体角度再次改变,回落到缸体中间部位并进入下一个运动过程。

物料在料缸内达到了充分的流化状态,实现了均匀混合。混合完成后喷浆系统自动开启,洁净压缩空气,将喷腔罐内的粘合剂输送到喷腔内,在压缩空气的作用下,使粘合剂物化,喷到缸内的物料上,粘合剂与物料充分有效的接触,形成空心颗粒。制粒完成后,出料门打开,搅拌浆低速转动,物料排出料缸,流入湿法整粒机腔体内,在整粒刀与塞网的作用下,使颗粒被整理均匀进入出料口内,经由真空管道,被沸腾干燥机抽走,完成制粒系统的密闭输送。

沸腾干燥机通过自身产生的负压,把湿颗粒输送到料仓内,上料完成后,进料阀关闭,干燥开始,空气经初效过滤、中效过滤、热交换器、高效过滤后输送到料仓底部,将物料吹起实现沸腾,进风温度通过比例调节阀,实现冷热空气补偿调节,沸腾仓内物料在热风作用下,不断进行热交换,物料中的水分被蒸发,随空气带走,腔体内的补足带按照设定的程序进行交替抖动,防止堵塞。补足带抖动时,排风阀关闭,使粘附在补足带上的物料抖落,保证补足带过滤良好,经过沸腾仓的空气,从排气管道内被风机抽走,并经过消声器进入到工厂的排气管道,完成干燥后,机器停止工作移出料仓,将干燥捕捞颗粒通过固定提升加料机进行干整粒和转移工序,制粒干燥机料仓推到固定提升转料机下方,与转料机锥斗扣合,提升锥斗到设定高度,翻转180度,提升到位,打开阀门,物料流入干法整粒机腔体内,在整料刀与塞网的作用下,干颗粒被整理成均匀的颗粒,流到料斗内,出料完成后移开料斗,锥斗翻转180度,下降到位,松开锁紧装置,将制料干燥机料仓推出,装满物料的料斗推入自动提升料斗混合机中进行混合作业。启动自动提升料斗混合机控制程序,红外线安全传感器开启,开始提升动作,提升夹紧到位后,开始按照设定的时间与速度进行混合作业。完成混合后,料斗自动垂直定位开始下降,到位后推出料斗,完成整个操作过程,装有物料的料斗输送到下道工序进行加料作业。

将料斗推到料斗提升加料机叉架上,开启提升开关,料斗提升到设定高度,下降料斗,使料斗叠阀与压片机的进料口对接,打开叠阀,使物料流入压片机进料口中,同时将周转料桶推到压片机出料口,开始压片作业,完成此道工序后,将装有物料的料桶推到移动提升加料机叉架上,移动到有孔包衣机附近,打开包衣机进料口,开始包衣过程。首先关闭包衣机进料门,启动有孔包衣机控制程序,数星在滚筒内迅势移动,开启喷腔将包衣物料物化,均匀喷洒在数星上,同时启动热风干燥,数星反复运动工作,形成片剂表面包衣落膜,包衣完毕后启动自动出料装置,将包好的包衣片出料到周转料桶内完成整个包衣工序[1]。

2.2 清洗系统

设备的清洁是防止污染和交叉污染的一个重要手段。所有与生产相关的设备必须进行清洗,并符合预先制定的清洗限度要求,只有这样才能保证设备本身不会对产品产生交叉污染,保证产品质量。设备清洗主要分为在线清洗和手工清洗。

在线清洗(clean in place,CIP)系统是设备及整个生产线在无需人工拆开或打开的前提下,在预定时间内,将一定温度的清洁液通过密闭的管道流速对设备表面进行喷淋循环而达到清洗目的[1]。CIP有节省劳动力,减少人为清洗的人工差异,降低清洗成本,自动化和程序化高,重复性好等优点。CIP可以根据待清洗系统的实际情况,确定合适的清洗过程,包括确定清洗条件,清洗剂的选择,回收设计等,并可在清洗过程中对关键参数和条件进行预设定和监测。

料斗是实现物料封闭转运的关键设备,转运需要的料斗比较多,人工清洗比较费力,因此可以考虑在线清洗。将使用过的料斗推入清洗站内进行清洗。顶部清洗球下降到位,转盘自动开启,设备按照设定的清洗程序进行工作。首先,采用自来水预洗,自来水经由泵站增压,通过管路进入清洗室内壁的喷嘴,与顶部的喷淋球分别对料斗的内外面进行清洗,完成自来水预洗后,自动进入热水清洗阶段,该阶段泵站中的换热器工作,经过加热的水经由泵站增压,通过管路进入清洗室内壁的喷嘴,与顶部的喷淋球分别对料斗的内外面进行清洗,完成热水清洗后,自动进入洗涤剂清洗阶段,该阶段泵站中的洗涤剂单元开始工作,调备好的洗涤液通过管路进入清洗室的内壁喷嘴与顶部的喷淋球分别对料斗的内外面进行清洗,完成洗涤剂清洗后自动进入准入清洗阶段,准水经由泵站增压,通过管路进入清洗室内部的喷嘴与喷淋球分别对料斗的内外面进行彻底清洗,清洗完毕后,自动进入压缩空气反吹阶段,洁净的压缩空气将管道内残留的纯水吹出,完成后自动进入热风干燥阶段,迎风机将经过过滤器过滤,热交换器加热的洁净热风纵入清洁机腔体内,通过上下通风口对料斗进行烘干,烘干完成后自动进入风冷阶段,迎风机将经过过滤器过滤的洁净风纵入清洁机腔体内,通过上下通风口对料斗进行冷却,完成整个清洗、烘干、冷却程序后,打开洁净区域的门,将干净的料斗拉出,移送到洁净区内存放[2]。

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