铂类抗肿瘤药物研究进展

减小字体 增大字体 作者:佚名  来源:www.zhonghualunwen.com  发布时间:2010-01-05 09:17:15

  恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的多发病。抗肿瘤药物的研究也一直是人们关注的问题。
  铂类药物是临床治疗肿瘤应用较多的抗癌药物之一。自从1965年美国Rosenberg 偶然发现顺铂具有抗癌活性以来,铂类金属配合物就引起了人们的广泛关注,随着人们对金属配合物的结构和药理作用认识的进一步深入,新的高效、低毒、具有抗癌活性的铂类配合物不断被研制出来。文章总数了铂类抗癌药物的进展以及结构与其抗肿瘤活性、毒副作用的关系[1]。
  
  1. 经典铂类抗癌药物
  
  经典的铂类抗癌药物多为顺式的Pt(II)配合物,自从1978年顺铂进入临床以来,这一类药物一直是治疗恶性肿瘤的主要药物之一。
  1.1 第一代铂族抗癌药物—顺铂(cisplatin)
  顺铂为顺式—二氯二氨合铂(Ⅱ)(cis-dichlorodiammineplatinum(II))的俗称,其结构见chart 1[2]。
  
  它是最经典的无机铂类配合物,早在19世纪末就被化学家合成出来,但其抗癌作用则是在1965年才被美国生理学家Rosenberg偶然发现。顺铂表现出广谱高效的抗癌活性,现在临床采用的联合化疗方案中,有70-80%以顺铂为主药或有顺铂参与配伍,是治疗癌症的首选药物之一。 但是,由于他水溶性小,使肿瘤细胞产生获得性耐药性,有很强的毒副作用,包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性。而且,PtCl2(NH3)2在水中的溶解度不大,并实施静脉注射[3]。
  1.2 第二代铂抗癌物—卡铂(Carboplatin)
  卡铂的化学名为:1,1-环丁而羧酸二氨合铂(II)(chart2),起作用机理与顺铂相似,但化学稳定性好,由于结构式中引入了亲水性的1,1-环丁二羧酸作为配体,溶解度比顺铂高16倍,因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂[3]。但是,卡铂的使用剂量比顺铂高很多,同样需要静脉注射,而且与顺铂有交叉耐药性(交叉度达90%)。
  1.3 第三代铂类抗癌药物——奥沙利铂(oxaliplatin)
  奥沙利铂全称是草酸-(反式-L-1,2-环己二胺)合铂,是一个十分稳定的化合物,在水中溶解度为8mg/mL,介于顺铂与卡铂之间。其结构式为chart3。作为第一个上市的二氨基环己烷(dach)为载铂配体的一类铂配合物,它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用,而且扩大了它们的活性谱,对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。 奥沙利铂活性与顺铂相似,其主要靶分子亦为DNA,也是与DNA形成加合物[4]。在一组小鼠白血
  病模型中,其抗肿瘤活性优于顺铂,较顺铂有更强的DNA合成抑制作用[5] 。
  
  2. 非经典铂类抗癌药物
  
  以顺铂为模式的顺式Pt(II)类抗癌药物虽然具有广谱高效的抗肿瘤作用,但仍比免不了毒副作用和交叉抗药性等缺点。最近十几年,基于对肿瘤细胞对铂配合物耐药机理的深入了解,人们不再囿于顺铂、卡铂的经典模式,大胆设计出不同于原来构效关系的非经典药物具有代表性的如:具有具有不同抗癌机理的反式铂配合物,具有口服活性的Pt(IV)配合物JM216等[6]。
  2.1 反式Pt(II)配合物
  顺铂的反式类似物transplatin即trans-[PtCl2(NH3)2] 比顺铂的动力学活性强,更易失活,无抗癌活性。若用一个或两个空间位阻较大的胺代替氨,反式铂配合物的动力学活性降低,活性提高。用含N的平面杂环,如吡啶、N-甲基咪唑、噻唑、喹啉、异喹啉、苯并噻唑取代transplatin中的一个或两个NH3,细胞毒活性大大提高,且高于相应的顺式配合物[7]。亚砜取代NH3系列的配合物,活性大小依RR’SO的性质而定, 如含有Me2SO 和MeBzSO的配合物的细胞毒性已经与顺铂相近。Farrel发现亚砜取代氯的平面杂环反式铂配合物,水溶性大大提高[8]。用脂肪族的非平面杂环配体哌啶或哌嗪和芳香平面配体同时取代transplatin的氨,发现细胞毒活性极大提高[9]。
  2.2 Pt(IV) 类配合物
  Pt(II) 类配合物化学性质活泼,稳定性较差,口服时在消化道发生降解,同时脂溶性低也影响药物的吸收,所以只能采取静脉注射给药。为此,具有脂溶性的四价铂配合物被认为是口服铂抗癌药的选择范围。
  2.2.1 JM216
  JM216时第一个进入临床研究的具有口服活性的铂类抗癌药物,也称赛特铂,英文名为Satraplatin [10],化学名为顺式-二氯-反式-二乙酸-顺式-氨环己氨铂(IV),结构式见chart4。
  由于四价铂离子的最外层电子为低自旋得d6 构型,固态JM216的化学性质很稳定,有机酸根和有机胺配体的存在增加了其亲脂性,难溶于水,其水溶液弱酸性,在水种及稀盐酸中较稳定,随酸度增大,稳定性降低。体外研究表明,JM216对七株人癌细胞吸纳事了同顺铂相似的细胞毒性,且细胞毒性更依赖于药物的暴露时间。对耐受顺铂的三个细胞具有活性,说明于顺铂无交叉耐药性[11]。JM216的限制剂量毒性主要是骨髓抑制(白血球减少和血小板降低),在啮齿类动物试验中,无神经毒性和肾毒性[12]。目前该药正处于III期临床研究阶段。
  2.2.2 反式Pt(IV)配合物
  Kelland等发现反式混胺Pt(IV)配合物的抗癌活性一般要比其相应的Pt (II)配合物高。当其中RNH2中R为脂肪烃、脂环烃、芳烃或杂环化合物时,配合物显示较好的抗癌活性;而当RNH2中R为短脂肪链、吗啡、吡啶、喹啉等环时,配合物没有活性[13]。

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