抗吗啡、海洛因依赖疫苗和抗体

减小字体 增大字体 作者:佚名  来源:本站整理  发布时间:2017-10-12 08:25:42

 1吗啡疫苗和抗体 
  由于阿片类毒品基本上都是小分子化合物,通常无免疫原性,需要經过交联或其他途径制备全抗原[3],故通过试验疫苗的制备来生产抗体。研究显示,常见的阿片类毒品与吗啡的基本结构较为相似,所以疫苗和抗体的制备,可以将吗啡样结构作为依据。 
  1.1吗啡-BSA(牛血清白蛋白)疫苗 
  吗啡-BSA(牛血清白蛋白)疫苗的研究起于70年代[4]。由于小分子化合物和大分子载体的交联反应比较困难,直到出现高效交联剂后才开始真正的疫苗研究。这种疫苗免疫原性与小分子的大小、组成、形状、静电荷及小分子与载体的节位点等都有一定的关系。随着免疫学的发展,目前交联比率可达到吗啡:BSA=100:1[5]。实验研究显示,吗啡疫苗M-6-S-BSA免疫兔后,吗啡在血液中清除延迟,可能是因为产生了抗原抗体复合物,影响了吗啡的代谢情况[6]。 
  1.2吗啡抗体 
  1.2.1吗啡抗体与阿片类物质的结合特性 对于吗啡抗体的制备,目前主要采用吗啡疫苗免疫动物来实现,即通过亲和纯化得到不同亲和性的抗体。目前,吗啡抗体均属于IgG1、IgG2a、IgG3和IgM类型[7]。即使在分子水平或离子水平得到同样的结论,即吗啡抗体均对海洛因、吗啡等阿片类毒品有显著的特异性与亲和性。但是抗体均对纳洛酮、美沙酮等阿片类药物无亲和性。实践证明,阿片类物质与吗啡抗体的亲和力大小与其他受体的亲和力无显著联系[8],但是两者的亲和力关系也存在一定的争议。 
  NgDS等[9]人研究中使用M-6-S-BSA免疫兔,产生特异性抗体,对比了M-6-S、海洛因、吗啡竞争抑制标记吗啡与抗体结合的能力,结果显示放射配体与受体特异结合减少50%时需要的浓度值分别为0.052、0.10、0.11、0.16、0.50、2.1、80 μmol/L。在离子体实验中也得到基本一致的结果。综合以上研究结果,竞争抗体结合于同系半抗原结构具有一定的关系。N-甲基或取代基是吗啡骨架结构中选择性较高的位置,但是存在一定的识别缺陷。此外,阿片类物质和吗啡抗体的亲和性大小与受体的亲和性大小无显著性关系。 
  1.2.2吗啡抗体的序列比较和免疫生化 吗啡抗体的序列比较和免疫生化对新型治疗性抗体的研究有重要的指导作用。对比吗啡抗体的重链、轻链的可变区(V区)氨基酸序列,试图研究其机构和抗体多样性、特异性的联系,进一步提供有关抗体结构产生的基因机制。目前,已经测定出若干株吗啡单抗V区的mRNA序列,并推导出相应的V区氨基酸序列[10]。通过生化免疫分析显示这些吗啡单抗的V区(VH,VL)核苷酸序列来源于不同几组的基因家族,其中VL链的同源性相对较高。VH链特别是H3环的多样性可能使吗啡抗体产生不同特异性的原因。部分氨基酸残基例如谷氨酸、酪氨酸等氨基酸残基在抗原抗体结合反应中发挥着重要的作用。此外,反应体系的pH值对吗啡抗体和吗啡分子的结合也具有较大的影响。张国华等[11]人研究中测定比较了11株吗啡单抗V区的序列,结果显示第8、33、35、44、83和76号吗啡单抗的VH区核酸序列可划分为VH-5(7183)家族基因。同时抗体MOR158和MOR180、MOR131和MOR39、MOR83和MOR8、MOR33、MOR35、MOR44、MOR76可能分别来源与相同一克隆的细胞突变体,因为具有相同的VH/VL构成和V(D)J重组形式。通过对吗啡单抗体的结合位点进行分子和生化研究发现,吗啡分子结合抗体对反应体系的pH值有高度依赖性,表明处于结合区域,吗啡电荷阳性或阴性的静电作用具有至关重要的作用。同时表明V区某些环上的氨基酸残基对其亲和性有影响,例如抗体MOR131的H3环上的第99位氨基酸残基(Ala99H)和L链第52位的天冬酰胺残基(Asn52L)。但是当前还缺少相关计算机软件对吗啡抗体的空间结构和吗啡分析或其他阿片类物质和吗啡抗体的结合位点的立体结构进行报道。今后还需要我们不断的研究,进一步阐明抗体的结构以及特异性、亲和性。

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